ХИМИОТЕРАПИЯ

ХИМИОТЕРАПИЯ (Cheraotherapie, Chimiothe-rapie), учение о закономерностях терап. воздействия на инфекционный (инвазионный, онкологический) процесс при помощи химически определенных веществ, обладающих специфическим сродством к возбудителю б-ни (или ж ставшей до известной степени чужеродной измененной собственной клетке организма). Практической задачей X. является отыскание и создание таких специфических для разных возбудителей препаратов и выработка рациональной методики их применения. Химиотерап. препарат достигает своей цели, если оказываемое им действие ведет в конечном счете к гибели болезнетворного агента и к излечению больного организма (собственно химиотерапия). В других случаях цель считается достигнутой, если своевременное введение препарата предохраняет от заражения либо препятствует развитию тяжелых форм б-ни (химиопро-ф и л а к т и к а). Принципиальная возможность X. основывается на существовании различий между клетками макроорганизма, с одной стороны, и возбудителем б-ни или клетками опухоли—с другой. Различия эти касаются степени чувствительности и степени сродства к применяемым препаратам. Целью X. является освобождение организма от паразитов при помощи веществ, не приносящих существенного вреда организму в целом. При этом следует иметь в виду, что зараженный организм сам по себе может по-иному реагировать на определенные хим. вещества, нежели здоровый. Так, нек-рые препараты золота оказываются значительно более токсичными для трипаносомных животных, чем для здоровых. Малярия мояедт создать повышенную лябильность эритроцитов по отношению к хинину, который в нормальном организме гемолиза не вызывает. Распределение препаратов по тканям и органам зараженного организма также может быть иным по сравнению со здоровым животным. Инфекционный процесс как таковой может сказываться на превращениях введенного в организм препарата, видоизменяя его, что также может существенно влиять на его роль в пораженном организме. С другой стороны, состояние микроорганизма (или паразита вообще) в пораженном макроорганизме находится под сильным влиянием его взаимодействия с макроорганизмом. Соответственно этому его отношение in vivo к разным веществам может значительно отличаться от отношения к ним же in vitro. В последнем обстоятельстве значительную роль могут также играть условия среды, каковой в данном случае являются соки, ткани и клетки макроорганизма. Из сказанного вытекают отличия X. от фармакологии. Если фармакология имеет дело с одним организмом, то X. изучает действие специфических препаратов в сложном единстве двух организмов, устанавливающемся в инфекционном процессе. X. имеет перед собой таким образом весьма сложную проблему о трех телах: макроорганизме, возбудителе (чужеродном организме или патологически измененной клетке) и специфическом препарате в их взаимодействии. Уже Эр л их отметил, что фармакологический анализ действия ртути или йодистого калия не в состоянии расшифровать нам эффект этих препаратов при сифилисе. X. нередко обозначается как «внутренняя дезинфекция» организма. Но между X. и дезинфекцией по существу имеется огромное различие. Дезинфицирующим веществом принципиально может быть любое вещество, обладающее способностью убивать живую клетку. От него в большинстве случаев требуется неспецифическое и обязательно умерщвляющее действие. В отличие от этого химиотерап. вещество, с одной стороны, не всегда само по себе должно убивать микроорганизм (или чужеродную клетку), с другой же стороны, оно должно обладать специфическим избирательным сродством к данному микроорганизму и действием, приводящим в конечном счете к его гибели при наименьшем вреде всем остальным клеткам макроорганизма. Наконец основной особенностью химиотерап. вещества является его отношение к инфекционному процессу, его способность развить свое специфическое действие в пораженном организме. Вместе с тем химиотерап. средство имеет то общее с дезинфекционным средством, что в основе его действия лежит способность связываться определенными элементами клетки (или клеток) паразита. Основной идеей, руководившей Эрли-хом, создателем X. как науки, было представление о том, что специфическое влияние вещества на клетку является результатом материального взаимодействия с ее элементами. Этот принцип, выдвинутый Эрлихом в восьмидесятых годах, проходит красной нитью через все огромное разнообразие областей его научного творчества. Явления приобретенной хи-миоустойчивости (лекарственной устойчивости) паразитов, обнаруженные и расшифрованные Эрлихом и его учениками двадцать лет спустя, подтвердили правильность исходного положения. Основой X. и в ее современном аспекте остается представление о непосредственном сродстве между паразитом и специфическим препаратом. Только на основе этого принципа, подтвержденного и новейшими исследованиями (см. ниже), возможно существование X. как рациональной и экспериментальной области знания, т. к. только на ее основе мы можем искать закономерные зависимости между структурой препарата и его специфическими свойствами. Само собой разумеется, что в нек-рых случаях имеется возможность воздействия на зараженный организм при помощи средств, к-рые, не входя в непосредственное взаимодействие с паразитом, влияют на течение инфекции через усиление или изменение определенных функций макроорганизма. Такого рода воздействия выходят однако за рамки собственно X. и подчиняются иным закономерностям. Соответственно специфичности своих закономерностей X. имеет и свою специфическую методику экспериментального изучения стоящих перед ней проблем. В основном методика химиотерап. эксперимента, разработанная Эрлихом, сводится к сериальному воспроизведению на лабораторных животных заболевавши, вызванных определенным возбудителем, и к изучению эффекта препаратов, вводимых жи- вотным в разных условиях и дозировках на разных стадиях инфекции. Исследование судьбы введенного препарата в пораженном организме, его отношения к клеткам и тканям макроорганизма, изменений, претерпеваемых паразитами под влиянием введения препарата, позволяет заглянуть в механизм действия препарата.—Подбор препаратов для эксперимента проводится по т. н. принципу хим. вариаций. Найдя хим. соединение определенного типа, обладающее выраженными специфическими свойствами, создают ряд близких к нему хим. вариантов, стараясь отыскать тот из них, к-рый обнаруживает наибольшую химио-терапевтическую активность в отношении данной инфекции при наименьшей токсичности для макроорганизма. Между соответственными свойствами препаратов близких и отдаленных хим. рядов устанавливаются параллели и расхождения. Изучаются отношения разных групп препаратов к инфекциям, вызываемым разными типами возбудителей. Сопоставление данных хим. систематики препаратов и биол. систематики возбудителей и сравнение эффекта разных препаратов при разных инфекциях позволяет устанавливать закономерные соответствия между хим. структурой вещества и его химиотерап. свойствами и дает указания к синтезу все более совершенных препаратов. Так шаг за шагом велись исследования, приведшие Эр лиха от атоксила к сальварсану. Так в дальнейшем были созданы германии, плазмохин и плазмоцид, атебрин, антимозан и другие ценнейшие препараты, каждый из которых создал переворот в терапии соотв. заболеваний. История X. Экспериментальная X. возникла на рубеже 20 в. Предпосылками для ее развития был, с одной стороны, достигнутый к тому времени высокий уровень микробиологии и паразитологии, углубление знаний о природе инфекционного процесса, а с другой— высокое развитие хим. технологии, позволявшее получать большое количество вариантов в разнообразных группах хим. соединений и производить систематические синтезы в определенных направлениях по указанию биологов. Первые попытки дали однако отрицательные результаты, т. к. они основывались на механическом переносе явлений, имеющих место в пробирке, в более сложные условия, наблюдаемые в зараженном организме. Так напр. Кох и Беринг пытались проводить т. н. «внутреннюю дезинфекцию» организма. Кох испытывал действие „сулемы, фенола, соединений золота при сибирской язве, дифтерии, tbc, но безуспешно. Беринг испытывал с аналогичной целью краски и пришел к выводу о невозможности воздействия на инфекционное начало, находящееся в организме животного пли человека, вследствие того, что клетки последних много чувствительнее к действию дезинфицирующих веществ, нежели возбудители инфекционных б-ней. Единичные успехи в данном направлении все же были достигнуты. Так, Штиллинг в 1890 г. получил хорошие результаты, применяя пиоктанин при гнойных процессах в глазу. Врачебная мысль упорно искала путей воздействия на возбудителей инфекции. Из русских исследователей уже С. П. Боткин указывал на необходимость искать паразитотропные средства. Д. Д. Романовский указывает на «специфичность действия на самую сущность б-ни», сказывающуюся «в разрушительном действии на паразита» (действие хинина при малярии). Возникновение рациональной X. и успешное ее развитие стали возможными лишь на основании работ Эр лиха, изучавшего в течение двух последних десятилетий 19 в. степень сродства разных клеток к вводимым в организм веществам как основу распределения этих веществ в организме и воздействия их на разные его элементы. В 1892 г. Эрлих, основываясь на разработанном им учении о витальной окраске и о распределении веществ в организме, предложил применить метиленовую сцньку для специфического действия на малярийного паразита, к к-рому она обладает специфическим сродством. Этот год можно считать датой зарождения X. После того как Лаверан и Мениль привили лабораторным животным трипаносом, ставших в дальнейшем излюбленным объектом химиотерап. исследований, эти авторы в 1903 г. сделали попытку лечить трипаносомоз мышьяковистой к-той. Вскоре Эрлих, исходя из своих теоретических положений о взаимоотношении между хим. строением веществ и степенью их сродства к разным клеточным элементам, синтезировал краску трипанрот, оказавшуюся весьма действительным средством против Trypanosoma equinum и нек-рых других видов трипаносом. Вслед за этим Николь и Мениль ввели трипанблау, Венделынтадт и Фельнер—малахитовую зелень и бриллиантовую зелень, Эрлих ввел парафуксин, а его ученик Рель получил еще лучшие результаты с хлоропроизводным последнего препарата— трипаросаном. Т. о. была доказана принципиальная возможность воздействовать при помощи разных соединений на возбудителей, находящихся в пораженном организме. Вскоре в терапию трипаносомозов был введен атоксил (Томас, Брейыль, Кох и др.), а Уленгут показал его действительность при спирохетозах. В частности экспериментальная X. сифилиса стала возможной после того, как удалось заразить сифилисом кроликов. В 1906 г. Эрлих, работавший с атоксилом еще с 1902 г., пришел к убеждению, что свойства этого препарата (сравнительно малая токсичность и высокая эффективность) несовместимы с приписываемой ему формулой ани-лида мышьяковой к-ты (формулы см. ниже, в разделе химия химиотерап. соединений), и в том же году совместно с Бертгеймом мог доказать, что этому препарату присуще иное строение, а именно парааминофениларсиновой к-ты. В 1907 и 1908 гг. в X. были введены препараты сурьмы (Мениль и Бримон, Плиммер, Уленгут и др.) сначала в виде рвотного камня, вслед за к-рым был создан ряд препаратов ароматического ряда, как стибозан, стибенил и пр., получивших огромное значение для борьбы с лейшманиозами, трипаносомозами, схйстосомозом и др. заболеваниями. Примерно в то же время Эрлих открыл трипаноцидные свойства соединений висмута. Химиотерап. свойства висмута в отношении сифилиса были открыты позже Сотоном и Левадити, в дальнейшем Он оказался действительным и против лептоспироза (инфекционной желтухи). После окончания мировой войны в Германии был выпущен препарат германии (Bayer 205—наганоль), препарат, не являющийся краской и не содержащий атомов металла, обладающий могущественными противотрипаносом-ными свойствами (см. Байер 205). Экспериментальная X. малярии стала возможной после того, как была найдена соответственная лабораторная модель в виде малярии певчих птиц. Василевский в 1908 г. показал чувствительность птичьего паразита Plasmodium prae-сох к хинину. После ряда работ разных исследователей в 1926 г. были опубликованы обширные исследования Гимза и его сотрудников, систематически испытывавших ряд противомалярийных препаратов на птицах. К тому же времени относятся исследования ученика Эр-лиха—Ре ля, Шулемана.Шенгефера и Винглера, приведшие к созданию первого синтетического противомалярийного препарата—п л а з м о -хина. Производные хинолина, к к-рым относится кроме плазмохина и советский противомалярийный препарат плазмоцид, обладают замечательным свойством повреждать половые формы паразита, вследствие чего б-ные, принимающие эти препараты, в кратчайший срок становятся незаразными для комара, что имеет огромное эпидемиологическое значение. Весьма высокими терап. свойствами обладает новый синтетический противомалярийный препарат атебрин. X. бактериальных инфекций разрабатывалась преимущественно Моргенротом и его школой и Ней-фельдом в Германии, Броунингом (ученик Эрлиха)—в Англии. Моргенрот изучил ряд производных хинина и в оптохине нашел вещество, весьма сильно действующее на пневмококков. Эйкупин и вуцин из того же ряда оказались весьма действительными в отношении гноеродных кокков и возбудителей газовой гангрены. Синтезированный Эрлихом препарат из ряда акридиновых красок трипафла-вин и близкий препарат риванол также оказались действительными в отношении нек-рых возбудителей бактериальной природы. Разными авторами были предложены производные золота для лечения tbc, но без заметных результатов. Против Calymmatobacterium gramilomatis, возбудителя венерической гранулемы, весьма специфическими оказались препараты сурьмы. Работами Майераи Кикута(1927) были положены основы X. бартонелезов (препараты мышьяка). Значительные успехи достигнуты также в X. глистных инвазий. Неоантимо-зан (фуадин) оказался весьма действительным при схистосомозе. Найден и синтезирован ряд препаратов, действующих против кишечных и печоночных паразитов (четыреххлористый углерод, гексилрезорцинол и др.), против амебиаза (ятрен). X. заболевания растений также сделала ряд успехов. В самое последнее время получены обнадеживающие результаты в области X. рака (Колье-Ротман—пиридиновое производное, содержащее свинец и серу) и саркомы на экспериментальных животных.-—В царской России соответственно слабости хим. промышленности и почти полной ее подчиненности иностранным фирмам хи-миотерап. препараты не производились вовсе. Лишь во время империалистской войны было организовано производство препаратов сальварсанового ряда. При советской власти вместе с химизацией страны стали расти и возможности развития X. Первые шаги заключались в синтезе препаратов типа неосальварсана, стоварсола, далее были синтезированы наганин (=наганоль), трипанблау, было расшифровано строение плазмохина и атебрика и синтезированы аналогичные препараты. Недавно выпущен в обращение близкий к плазмохину противомалярийный препарат плаз- моцид и идентичный атебрину препарат акрихин. Химия химиотерапевтических соединений. ВХ. применяются препараты, относящиеся к самым разнообразным группам хим. соединений, начиная от элементарных тел и их простейших соединений, как напр. трех-окись сурьмы, и кончая сложнейшими органическими соединениями. Гимза один из первых обратил внимание на особое значение для химии пятой группы периодической системы Менделеева, содержащей ряд элементов, обладающих выраженными химиотерап. свойствами: мышьяк, сурьма, висмут, тантал, ванадий, в то время как среди прочих 75 хим. элементов химиотерап. свойства установлены лишь для ртути и серебра. Левадити с сотрудниками подвергли систематическому исследованию 45 хим. элементов. Из остальных нек-рые не могли быть изучены из-за газообразного состояния, другие оттого, что они в значительных количествах входят в состав организма. Высокие химиотерап. свойства в отношении трипаносом ц спирохет были установлены им для следующих элементов: ванадий, мышьяк, сурьма, теллур, золото, ртуть, висмут. Действием средней силы обладают галлий и индий, слабое действие обнаруживает платина. За исключением галлия все действительные в химиотерап. отношении элементы осаяодаются сероводородом. Это свойство может быть поставлено в связь с механизмом действия этих веществ, влияние к-рых на паразитов по всей вероятности связано с воздействием на их дыхательную функцию через связывание сульфгидрильных групп. Из элементов пятой группы наибольшее значение в химии до наст, времени приобрел мышьяк в виде ароматических производных, имеющих в своей основе фенильный радикал, к к-рому атом мышьяка присоединен в боковой цепи. Первым из этих соединений был атоксил. Вешан (Bechamp), открывший его в 1861 г., придал этому соединению строение анилида мышьяковой к-ты о II /ОН NH-As( I ^хОН Эрлих совместно с Бертгеймом доказал, что атоксил имеет другое строение о II /ОН As( | ^чОН NH₂ и представляет собой параамйнофениларсино-вую к-ту. Атоксил принадлежит к группе фе-ниларсиновых к-т с пятивалентным мышьяком. Сюда относятся О 0 0 И /ОН || /ОН II ₇0Na . As< AsC As< °\ NH-CO-СНз OH ^vONa NH-CO-CH₃ арсацетин \ NH-CHa-CO-NHis трипарсамид стоварсоя-осарсол-спирсцид Различия в боковых цепях обусловливают различия как в токсичности препаратов, так и в характере действия при той или иной инфекции. По Эрлиху, пятивалентные соединения мышьяка в организме восстанавливаются в трехвалентные производные, значительно более активные в отношении болезнетворных возбудителей. Так, атоксил восстанавливается в парааминофениларсеноксид о И As^-" NH₂ весьма ядовитый для трипаносом. Соответственно этому Эрлих построил ряд препаратов с трехвалентным мышьяком, исходя из арсе-нобензола. Сюда относится арсенофенилглицин СН₂ :OONa СН_г COONa сальварсан, неосальварсан, новарсенобензол. Того же типа соединениями являются арсалит, сульфоксилсальварсан, миосальварсан и др. Препараты этого рода обладают весьма сильным действием при сифилисе, возвратном тифе, фрамбезии, спирохетозах птиц, грудной заразе лошадей, сибирской язве, трехдневной малярии, содоку (см.). Сурьма находит применение в химии в виде трехокиси Sb₂0₃ (эмульсия в масле носит название триксидин), в виде рвотного камня и в виде ароматических производных. Последние подобно аналогичным производным мышьяка распадаются на группу пятивалентных и группу трехвалентных соединений. К пятивалентным относятся навливаются в организме в значительно более активные трехвалентные соединения. Висмут находит применение в химии гл. обр. в виде солей с виннокаменной к-той (треполь, бисмовероль), соединений с иодом и хинином (биохиноль), с тиогликолевой к-той (тиобис-моль).—Серебро применяется в химии в виде, аргофлавина (соединение с трипафлавином), ар-гохрома (с метиленовой синькой), ихтаргана (с ихтиолом), протаргола. Серебро входит в состав зильберсальварсана.—Золото применяется в виде тиосульфатыатрия—санокризин и ароматических производных: NH-CH₂-SO_sNa -S-Au S0₃Na сольганаль Близкие препараты—сольганаль В и кри-зольган. Из металлоидов в химии получил распространение гл. обр. иод в виде пиридиновых или хинолиновых производных: SO„H ONa OHN N ятрен селектан Из органических красок в X. находят применение преимущественно представители бензи-диновых и азокрасок, трифенилметановых, акридиновых, тиазиновых групп.—Трипанблау и трипанрот являются производными бензи-дина, но содержат и азогруппы: NH₂OH СН₃ СНз ОН NHg ^N-O-0-^N—^N-f SO,Na /чААя, S0₃Na S0₃Na

SO,Na

Sb< ,ONa ⁴OH NH-CO-CH₃ стибенил Sb .ONa Cl NII-CO-CH₃ стибозан ооладающие трипаноцидным и спирохетоцид-ным действием. Хорошо действует при содоку. Неостибозан о II .ОН (C₂H₅)HN . . . Sb ( ' ^хОН NH₂ обладает специфическим действием при висцеральном лейшмаыиозе, паховом лимфогранулематозе. К производным трехвалентной сурьмы относятся антимозан, неоантимозан, или фуадин Na0₃SA0₄ /O/NsOaNa ,o><oU -^,H,° S0₃Na Na S0₃Na Пятивалентные производные сурьмы, подобно соответственным соединениям мышьяка, восста- трипанблау К акридиновым краскам относятся трипафлавин, риваноль и противомалярийный препарат атебрин: /\/^СН^^ j4^\ N ^\/ /ч СН₃ С1 трипафлавин ⁴NH₃ сн₃- -сн_а-сн_гсн₃ •ЩС^ЩЬ СН; ' U\_N^Uci атебрин В группу производных хинолина кроме упомянутого ятрена входят естественные алкалоиды—хинин, цинхонин и др.—и синтетические противомалярийные препараты: сн₃ '°00 ^сн-°00 | N | N NH NH СН₃—СН cib Cll-i СНа N(0,115)2 плазмохин N11 ! СН_а CHg I СН_а N(C_aH₅)₂ плазмоцид Выраженными противотрипаносомными свойствами обладают также синтетические амино-анилхинолины и аминостирилхинолины: ^NH2~00-^Gri=N-O^NHa N аминоанилхинолин N аминсстирилхинолин При амебной дизентерии и глистных инвазиях находят применение синтетические производные гидрохинона и резорцина, как дигидра-ноль, гексилрезорциноль. Механизм действия химиотерап. веществ. Основным звеном в цепи явлений, развивающихся по введении в пораженный организм химиотерап. препарата, является фиксация на паразите препарата или продуктов его превращения. Но осуществление этой фиксации (и предшествующих ей в ряде случаев превращений препарата) и дальнейшее развертывание событий определяются условиями среды, какой для микроорганизма в данном случае являются соки и ткани макроорганизма, характером взаимоотношений между паразитом и хозяином и состоянием каждого из них на данном стадии инфекционного или инвазионного процесса. Доказательства того, что химиотерап. эффект связан с фиксацией препарата (или продуктов его превращения) на паразите, были пол'учены еще Эрлихом и Гондером. Трипаносомы, чувствительные к нек-рым краскам, быстро окрашивались и гибли в растворах этих красок, в то время как устойчивые расы трипаносом в тех же растворах оставались подвижными и неокрашенными в течение значительно более долгого срока. В новейшее время Иорк с сотрудниками мог показать, что чувствительные к трипарсамиду трипаносомы извлекали восстановленный трипарсамид из раствора, а устойчивые трипаносомы не связывали этого соединения. Янчо также мог подтвердить это положение, пользуясь другими методами: колориметрическим определением количества краски, связанной трипаносомами, и определением фотодинамического эффекта краски, связанной элементами клетки микроорганизма. Во многих случаях удается установить известный параллелизм между хим. и физ.-хим. свойствами препаратов, их способностью связываться определенными ингредиентами клетки паразита и химиотерап. действием соответственных препаратов. Так, разрушение блефаропласта у трипаносом происходит под влиянием основных красок, имеющих сродство к «ацидоидам» этой органе л лы, в к-рой эти краски могут быть обнаружены под микроскопом (Янчо). Рель установил известное соответствие между способностью веществ, содержащих сульфогруппы, вступать в соединение с основаниями и химиотерап. свойствами этих веществ. Он выставил на этом основании «фиксационную теорию», согласно к-рой «одна комплексная сульфокислота образует нерастворимые соли с клеточными основаниями трипаносом, другая—с основаниями спирохет, третья возможно и с теми и с другими». Работы последнего времени доказали, что ряд препаратов, как неосальварсан, германии и др., относительно к-рых ранее допускалось, что они непосредственно не действуют на соответственных паразитов (спирохеты, трипаносомы), при применении более совершенной методики оказываются губительными для них не только in vivo, но и in vitro. Фиксация препарата (или продуктов его превращения, как напр. трехвалентных производных мышьяка, образующихся в организме за счет восстановления пятивалентных соединений) на паразите может оказаться губительной для паразита как непосредственно, так и косвенным путем. Непосредственное губительное действие может быть обусловлено влиянием на дыхательные функции микроорганизма, блокадой рецепторов кислорода, парализующим действием на ферменты, дезинтеграцией определенных элементов клетки и т. д. Губительное действие препарата может сказываться также в нарушении механизмов размножения паразита или в воспрепятствовании образованию рецидивных рас, позволяющему паразиту продолжать развитие в организме, выработавшем антитела по отношению к исходной расе паразита (антимутативиое действие, свойственное по Моргенроту и Фрейнду гер-манину). Косвенное действие препарата может выражаться в том, что фиксация препарата на паразите, сама по себе может быть и весьма безразличная для последнего, делает его доступным воздействию определенных факторов макроорганизма. В одних случаях это косвенное действие препарата (или его дериватов) является опсонизирующим, облегчающим фагоцитоз паразита клетками макроорганизма. В других случаях препарат может сыграть роль своеобразного амбоцептора, сенсибилизирующего паразита по отношению к гуморальным воздействиям макроорганизма. Влияние введения химиотерап. препарата может по-разному сказываться на отдельных формах и стадиях развития паразита. Прекрасным примером являются плазмодии малярии, по отношению к к-рым одни препараты обладают схизотропным действием (прекращение развития бесполых форм), другие преимущественно гамотропным действием (прекращение полового цикла). Схизотропное действие препаратов также оказывается неодинаковым. Ход .исчезновения, последовательность гибели отдельных возрастных групп паразита при применении разных химиотерап. агентов значительно различаются (Мошковский). Последнее обстоятельство говорит в пользу того, что действие препаратов специфично и не сводится, как полагают нек-рые авторы (Уленгут, Здй-ферт), только к мобилизации механизмов макроорганизма. Если введение химиотерап. препарата не ведет к гибели паразита, то оно может сказаться на паразите в ином смысле, может повести к изменению его свойств и его взаимоотношений с макроорганизмом. Наиболее важной с практической точки зрения является возможность приобретения паразитом т. н. лекарственной устойчивости по отношению к препарату, воздействию которого он подвергался. Этот феномен был обнаружен Эрлихом и его учениками: повторное введение зараженным трипаносомами или спирохетами животным доз препарата, недостаточных для полной стерилизации больного животного, будь то в одном и том же организме или при последовательных пассажах, ведет к значительному понижению чувствительности микроорганизма к данному препарату. С нек-рыми препаратами удается добиться того, что паразиты продолжают развиваться в организме животного, несмотря на введение доз, в десятки раз превышающих дозу, необходимую для того, чтобы простерилизо-вать животное, зараженное нормальным штаммом той же трипаносомы. Приобретенная лекарственная устойчивость сохраняется три-паносомами весьма долгое время, практически в бесконечной цепи перевивок от животного к животному. В последнее время Иорк доказал возможность приобретения трипаносомами лекарственной устойчивости при воздействии на них препарата in vitro. В основе лекарственной устойчивости лежит изменение свойств микроорганизма, потеря способности связывать препарат или продукты его превращения. Лекарственно устойчивые штаммы могут отличаться от нормальных и в морфол. отношении (отсутствие блефаропласта у трипано-сом—Вербицкий) и биологическом (понижение вирулентности). Лекарственная устойчивость по отношению к определенному препарату может возникать нередко и под влиянием воздействия другого препарата близкого состава, а иногда и весьма отдаленного. Так, еще Эрлих показал, что ортохиноидные краски и производные мышьяка могут создавать перекрестную устойчивость у трипаносом. В других случаях один препарат может вызвать устойчивость по отношению к другому, но не наоборот. Весьма важно то обстоятельство, что введение животному, зараженному микроорганизмами, устойчивыми к определенному препарату, препарата другой группы может вернуть паразиту первоначальную чувствительность к исходному препарату. Так, Моргенрот и Розенталь могли уничтожить приобретенную устойчивость трипаносом к хинину при помощи сальварсана. На практике следует строго различать лекарственную устойчивость паразита и лекарственную упорность клин, случая. Последняя далеко не всегда вызвана устойчивостью паразита; она может быть обусловлена состоянием макроорганизма и особенностями инфекционного процесса. Так, Гофман и Армуцци и другие авторы могли показать, что при т. н. сальварсаноустойчивых случаях сифилиса спирохеты сами по себе обладают нормальной чувствительностью к сальварсану, в чем можно было убедиться при перевивке их на кроликов. Мюленс и другие могли убедиться, что при т. н. хинорезистент-ных случаях малярии прививка зараженной крови другим лицам ведет к инфекциям, прекрасно поддающимся действию хинина.—В экспериментальных условиях удается иногда наблюдать резкое понижение чувствительности паразита к препарату уже в первые часы после его введения. Это явление, отмеченное Морген-ротом, получило название химиофлексии (Che-moflexion). По большей части обнаруженная в порядке химиофлексии устойчивость при последующих пассажах быстро теряется. Точкой приложения действия химиотерап. препарата является микроорганизм, паразит, чужеродная клетка, но макроорганизм при этом является не только средой, в к-рой, как в термостате или в пробирке, разыгрывается процесс размножения и гибели паразитов. На эффекте от введения химиотерап. препарата сказывается несомненно его судьба в макроорганизме, способность клеток и тканей последнего фиксировать на себе препарат и подвергать его ряду превращений. Введенный в зараженный организм препарат распределяется между клетками хозяина и паразита соответственно их относительному сродству (аффинитету) к данному препарату. В этом* смысле повышенное сродство клеток макроорганизма к химиотерап. препарату в общем является неблагоприятным для действия препарата. В ряде случаев однако условием лечебного эффекта является нек-рая достаточная степень сродства определенных элементов макроорганизма к химиотерап. препарату. Это сродство является необходимым в том случае, когда паразит развивается в определенных клетках хозяина (малярия—сродство эритроцитов к хинину). С другой стороны, для многих препаратов установлено, что, отлагаясь в ре-тикуло-эндотелиальных и других элементах организма, они в дальнейшем постепенно отдаются обратно в ток крови и развивают действие достаточной длительности. Т. о. в этих случаях сродство элементов организма к препарату предотвращает его быстрое выделение и обеспечивает его доставку паразитам. При этом следует иметь в виду, что как сродство клеток макроорганизма к химиотерап. препаратам, так и чувствительность его клеток к токсическому действию препаратов подвергаются значительному изменению в самом инфекционном процессе (см. выше). Весьма важным является, с другой стороны, влияние введенного препарата на разные функции макроорганизма и в частности на те специальные его функции и аппараты, к-рые играют роль как в формировании инфекционного процесса, так и в уничтожении микроорганизма. Воздействия последнего рода являются особо существенными для конечного эффекта химиотерап. вмешательства; они могут по-разному развертываться на разных фазах и этапах инфекционного процесса. Этим обстоятельством в числе прочих обусловливаются различия в результате введения одного и того же вещества животным разных видов, зараженным одним и тем же паразитом, или животным одного вида, но на разных стадиях инфекции. Эти различия связаны и с различным состоянием микроорганизма на разных стадиях инфекции. Вообще же химиотерап. эффект тесно-связан с процессами взаимодействия макроорганизма и микроорганизма. Излечение, полная стерилизация организма, даже в тех случаях, когда вскоре за введением препарата наступает быстрое разрушение паразитов, происходит при участии ряда механизмов макроорганизма, в частности иммуио-тел, как возникших в ответ на антигенное раздражение, начавшееся еще до введения препарата, так и тех, к-рые развиваются в ответ на массовое наводнение организма продуктами распада микроорганизмов, вызванного введением препарата. Это иммунизаторное раздражение организма, возникающее в связи с разрушением паразитов, обусловленным введением химиотерап. препарата, было обозначено Эрлихом как ictus immunisatorius. В соответствии с работами ряда авторов (Пфейфер и Маркс, Билинг и Изаак), доказавших огромную роль ретикуло-гистиоцитарной системы в. выработке антител, новейшие исследования (Кроо и Янчо и др.) установили, что выработка иммунотел, участвующих в процессах, связанных с химиотерап. вмешательством, также-протекает при участии ретикуло-эндотелия. С этой точки зрения находят себе объяснение- установленные Кричевским, Фельдтом, Юнге-блутом и др. данные о значении селезенки и ретикуло-гистиоцитарных элементов для хи-миотерап. эффекта. Участие ретикуло-гистио-цитарной системы в этом эффекте троякое: с одной стороны, она может играть роль депо, удерживающего в организме на более долгий срок значительные количества химиотерап. веществ, с другой стороны, она участвует в выработке иммунсгел, завершающих эффект применения химиотерап. вещества. Наконец в уничтожении паразитов весьма существенную роль играют макрофаги, фагоцитарная деятельность к-рых также может быть связана как с химиотерап. воздействием (опсонизиругощая роль химиотерап. вещества, связанного паразитом, или соответственных антител), так и с иммунизаторным раздражением. Не исключена и возможность того, что элементы рети-куло-эндотелиальной системы принимают в нек-рых случаях участие в превращении вводимых в организм мало деятельных веществ в значительно более активные. Разная интенсивность и характер взаимодействия макро- и микроорганизма на разных фазах инфекции требуют применения разных доз и разных препаратов. При сифилисе вероятность добиться стерилизации организма значительно выше в начальном стадии заболевания, чем в более поздних. При сонной б-ни показано применение разных препаратов в зависимости от того, наступил ли уже переход трипаносом в центральную нервную систему; в последнем случае уместно применение препаратов, к-рые, как напр. трипарсамид, проходят через гемато-энцефалическйй барьер. Огромное значение для химиотерап. эффекта имеет интенсивность, напряженность инфекционного процесса, характеризуемая вирулентностью микроорганизма, с одной стороны, и специфической реактивностью макроорганизма—с другой. Так, Кроо отметил, что инфекция, вызванная более вирулентным штаммом «пирохет возвратного тифа, дает у мышей больший процент безрецидивного излечения по сравнению с инфекцией, вызванной менее вирулентным штаммом. Если т. о. характер инфекционного процесса, вызываемого у данного животного данным микроорганизмом, или стадий этого процесса в значительной мере определяют результат химиотерап. вмешательства, то, с другой стороны, введение химиотерап. препарата, если оно не влечет за собой полной ликвидации инфекции, может в значительной степени модифицировать течение инфекции. Наиболее ярким примером такого воздействия является феномен митига-ции (Броунинг, Рель), заключающийся в том, что острое смертельное течение инфекции превращается в затяжное хроническое. У лабораторных животных этот феномен возможно обнаружить при применении парафуксина и трипарозана (Рель), висмута (Гимза), германи-на(Лейпольд, Мошковский). При введении гер-манина в дозах, недостаточных для излечения, сурра, протекающая у лошадей как острое заболевание со смертельным исходом, принимала характер длительной хрон. инфекции, похожей по течению на естественное заболевание, вызываемое тем же паразитом (Тгура-nosoma evansi) у рогатого скота. Сюда же относятся наблюдения бр. Сержан, к-рые введением хинина сокращали, а то и вовсе подавляли острый период малярии у птиц, переводя ее в состояние лятеытной доброкачественной инфекции. В основе феномена ми-тигации лежит не просто изменение свойств микроорганизма, как принимали первые авторы, наблюдавшие его (Эрлих), а изменение взаимоотношений между микроорганизмом и макроорганизмом. Химиотерап. вмешательство, снижая численность паразитов, растягивая течение инфекции, дает возможность животному дожить до срока, необходимого для приобретения частичной сопротивляемости к данному вирусу, после чего животное уже «своими силами» начинает справляться с паразитами; тем самым создаются отношения, аналогичные тем, какие имеются у животных, у к-рых данная инфекция и спонтанно имеет хрон. рецидивирующее течение. Т. о. химиотерап. вмешательство есть воздействие на инфекционный процесс (или на процессы взаимодействия макроорганизма и паразита) при помощи веществ, к-рые, будучи введены в пораженный организм, фиксируются на паразите в неизмененном или превращенном виде, а химиотерап. эффект является сочетан-ным результатом изменений, претерпеваемых паразитом под влиянием препарата и связанных с ними изменений во взаимоотношениях макро- и микроорганизма. Методика применения химиоте-рапевтических веществ. Комбинированная X. Эффект от введения химиотерап. препарата в значительной степени зависит от техники, путей и способов введения препарата. Так напр. сальварсан дает лучший эффект при введении в более разведенных растворах по сравнению сконцентрированными, что может быть связано с изменением степени дисперсности препарата. Однократное назначение больших доз, ведущих к стерилизации организма, носит название therapia magna sterilisans. Высокая токсичность многих химиотерап. препаратов заставляет прибегать к введению дробных доз, к так наз. этапному лечению—therapia sterilisans Iractionata. Введение большой дозы мало растворимого препарата, образующей в организме своего рода депо, из к-рого постепенно поступают в кровь небольшие количества действующего вещества, носит название therapia mite curans.—Значительный практический интерес представляет комбинированное применение химиотерап. препаратов. В принципе одновременное или последовательное применение препаратов разного состава для воздействия на одну и ту же инфекцию представляет ряд преимуществ. Воздействуя на разные функции паразита или приводя его к гибели иными косвенными путями, препараты разной хим. природы суммируют свой эффект по отношению к паразиту. Клетки же макроорганизма при таком комбинированном лечении должны страдать значительно меньше, т. к. каждый из препаратов применяется в дозах, меньших, чем те, какие требуются для излечения каким-либо одним из них, стало быть еще дальше отстоящих от доз, токсических для макроорганизма. Тем не менее возможность взаимного потенцирования токсических воздействий разных препаратов на макроорганизм не всегда исключена и на практике должна всегда учитываться. Комбинированное применение препаратов разных групп может дать эффект, значительно превосходящий максимальный возможный терап. эффект каждого из них в отдельности, как напр. при трехдневной малярии комбинированное лечение плазмоцидом и осарсолом. В нек-рых условиях комбинированное применение специфических препаратов может дать и неожиданный отрицательный результат (т. н. феномен интерференции—Броунинг и Гуль-брансен): введение зараженному животному двух специфически действующих на данного возбудителя препаратов одного за другим (как напр. парафуксина и трипафлавина, пиокта-нина и сальварсана и др. комбинаций) не только не дает суммации эффекта, но, напротив, оказывается безрезультатным. Если в одних случаях феномен интерференции может быть обусловлен взаимным связыванием вводимых веществ, то другие случаи требуют еще разъяснения. Во всяком случае это явление указывает на то, что комбинированное применение химиотерап. препаратов не всегда ведет к желательному эффекту, а потому его возможные результаты должны предварительно проверяться в эксперименте. Испытание химиотерапевт и чески х препаратов. Лабораторное испытание химиотерап. препаратов производится: а) для отыскания эффективных препаратов среди большой серии близких хим. продуктов, б) для сравнения разных препаратов в отношении их парциальных свойств, в) для стандартизации уже известных препаратов перед выпуском их в клинику. Наряду с изучением влияния препарата на течение инфекции экспериментальная X. изучает его воздействие на соответственных возбудителей in vitro, влияние препарата на их подвижность, морфологию, вирулентность in vitro и in vivo, последовательность исчезновения отдельных возрастных, бесполых и половых форм, влияние на отдельные функции паразита, напр. на способность к делению, к половому размножению и т. д. Из гельминтологических объектов действие in vitro изучается обычно на культурах личинок нематод, на взрослых нематодах, финнах тениид. Основной химиотерап. эксперимент проводится в разных вариантах: как лечебный опыт, когда вещество вводится при развившейся инфекции; как симультанный опыт, когда введение препарата производится одновременно с заражением животного, и как профилактический эксперимент, когда введение химиотерап. препарата предшествует заражению. Эффективность препарата выражается в виде цифры, обозначающей наименьшую дозу, способную оказать определенное влияние на ход инфекционного процесса у данного животного или на состояние паразита, развивающегося в нем. Эти дозы сопоставляются с наибольшей дозой, переносимой данным экспериментальным животным без заметного вреда (dosis maxima bene tolerata=DT). Доза, потребная для стерилизации животного, вычисляется обычно по весу (на 20 г мыши, 100 з крысы и т. д.), обозначается как dosis cura- tiva minima=DC. Отношение ^= обозначается как химиотерап. индекс препарата (Эрлих). В последнее время соответственно усложнению химиотерап. экспериментов выводится ряд других индексов, основанных на определении наименьшей дозы, вызывающей временное исчезновение паразитов,—dosis parasitocida, вызывающей задержку в появлении паразитов—dosis retardans, и др. При сопоставлении индексов, полученных на лабораторных животных для разных препаратов, следует иметь в виду, что индексы, выведенные в отношении одного вида животного, далеко не обязательны для других. Это обстоятельство обусловлено различиями как в числителе индекса, так и в его знаменателе. С одной стороны, чувствительность животных разных видов к одному и тому же веществу, а следовательно и соответственная величина DT, неодинаковы, с другой, и дозы, потребные для ликвидации одной и той же инфекции, у разных видов животных могут резко различаться в силу различия условий среды, представляемых тем и другим организмам для действия препарата, и в особенности в силу различий в характере инфекционного процесса, вызываемого одним и тем же паразитом у животных разных видов. Указанные ограничения не умаляют огромного значения химиотерап. эксперимента в отыскании новых этиотропных препаратов. Они заставляют лишь критически воспринимать его результаты. Доказательством правильности намеченных Эрлихом путей экспериментальной химиотерапии являются огромные успехи, достигнутые этой наукой в отношении сифилиса, фрамбезии, возвратного тифа и др. спирохетозов, трипаносомозов, лейшма-ниозов, малярии, схистосомоза и ряда других инфекционных и инвазионных заболеваний. Лит.: Беркенгейм А., Химия и технология синтетических лекарственных средств, М., 1935; М о гаков с к и й Щ., О принципах химиотерапевтической характеристики противомалярийных препаратов, Мед. паразитология, т. III, вып. 2, 1934; он же, Химио-профилактика малярии, ibid., т. IV, вып. 3, 1935 (лит.); Эрлих П., Материалы к учению о химиотерапии, СПБ, 1911; Якимов В., Ветеринарная химиотерапия, М.—Л., 1930; Е h г 1 i с h P., Chemotherapie (Lehrbuch der Mikrobiologie, hrsg. v. Friedberger u. Pfeiffer, B. I, Jena, 1919); Fischl'V. u. S с h 1 о s s b e r g e г H., Hand-buch der Chemotherapie, B. I—II, Lpz., 1932—34; M u 1-1 e r A., Die ihnere Therapie der Pflanzen, Zeitschr. f. angewandte Entomologie, Beiheft № 12, В., 1926; Roehl W., Grundfragen der Chemotherapie, Deutsche med. Wochenschr., 1926, №48;Schlossberger H., Chemotherapie d. Infektionskrankheiten (Spezielle Patho-logie und Therapie innerer Krankheiten, hrsg. v. F. Kraus u. T. Brugsch, B. XI, B.—Wien, 1927, лит.); о н ж е, Chemotherapie der Infektionskrankheiten (Hndb. d. patho-genen Mikroorganismen, hrsg. v. W. Kolle, R. Kraus u. P. Uhlenhuth, B. Ill, T. 1, Jena—Berlin—Wien, 1930, лит.); Schnitzer R., Methodik der Chemotherapie pro-tozoischer Infektionen (Hndb. d. biol. Arbeitsmethoden, hrsg. v. E. Abderhalden, Abt. 8, T. 2, H. 5, В.—Wien, 1928); о н ш e, Methodik der Chemotherapie bakterieller Infektionen (ibid., Abt. 8, T. 2, H. 2, В.—Wien, 1928); Y о r k e W., MurgatrogtF. a. Hawking F., Studies in chemotherapy, Annals of tropical medicine and para-sitology, v. XXIII—XXVІ, 1929—32. Ш. Мошковский.

Смотрите также:

ХИМИЧЕСКАЯ ПРОМЫШЛЕННОСТЬ, общее наименование ряда отраслей промышленности, в основе производственных процессов к-рых по преимуществу лежит хим. обработка различных веществ. В состав X. п. входят следующие отрасли: основная химическая промышленность (производство кислот, ...
ХИМИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ, совокупность методов исследования, употребляемых для определения состава хим. соединений или их смесей. X. а. разделяется на качественный анализ, дающий возможность узнать, какие элементы или группы элементов входят в состав ...
ХИМИЯ, наука о веществах, их превращениях, взаимодействии и о происходящих при этом явлениях. Выяснением основных понятий, к-рыми оперирует X., как напр, атом, молекула, элемент, простое тело, реакция и др., учением ...
ХИМОЗИН (химаза, лабфермент, сычужный фермент), фермент, вызывающий свертывание молока, обусловленное превращением казеина молока в параказеин, к-рый в присутствии солей кальция выпадает в виде творожистой массы (сыра). X. содержится в слизистой оболочке ...
ХИНИН (Cbininum), главный из алкалоидов, содержащихся в коре хинного дерева (Cinchona succirubra, сем. Rubiaceae Cinchoneae). В коре X. находится связанным с хиновой и хинодубильной кислотами (см. Хинная кора). ...